肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率相差无几，说明肺癌的诊疗现状并不令人满意。以免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗（ImmuneOncology,IO）厚积薄发，在书写肺癌治疗领域新篇章的同时，也为医生和患者勾勒出值得期待的美好前景。年的ACCR、ASCO、WCLC和ESMO等会议陆续更新了诸多研究的数据，年终岁尾之际，我们从以下几方面回顾一下肺癌免疫治疗的新进展。
本文作者：焦顺昌施伟伟
作者单位：医院肿瘤内科
肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，全球年新发肺癌患者约.3万人，死亡76.万人[]，而中国年肺癌新发及死亡人数则分别为约78.万和62.6万[2]。发病率和死亡率相差无几，说明肺癌的诊疗现状并不令人满意，任重而道远。而自年以来，FDA已经批准4个不同的免疫检查点抑制剂（ICIs）用于治疗肺癌（非小细胞肺癌，Non-SmallCellLungCancer，NSCLC和小细胞肺癌，SmallCellLungCancer，SCLC），包括抗PD-的Nivolumab[3、4、5]和Pembrolizumab[6，7]，抗PD-L的Atezolizumab[8]和Durvalumab[9、0],前两种PD-抗体也于今年经CFDA批准在国内上市。CA-研究结果显示：经Nivolumab治疗的晚期NSCLC患者5年生存率可达6％[],而在此之前，晚期NSCLC的5年生存率数据一直未突破5%[3]。相信CheckMate07、CheckMate和一系列随后研究的长期生存结果更新后，还有可能进一步提升生存数据。
非小细胞肺癌
晚期NSCLC
年3月JCO在线发表了CA-研究的5年随访数据。5年生存率为6%，虽然分层显示PD-L≥50%的病例数仅为0%（3/29），但是这部分患者的5年生存率高达43％，而且大多数患者在Nivolumab治疗结束后没有接受后续治疗，证实了ICI治疗生存曲线的“长拖尾”现象——长期获益[]。
、一线治疗
Pembrolizumab基于KEYNOTE-获批NSCLC一线治疗的“门槛”是PD-LTPS≥50%[2]，今年真实世界PD-L表达的全球多中心回顾性EXPRESS研究结果显示，例NSCLC患者只有例（22％）TPS≥50％[3]，如何提高TPS＜50%的患者的免疫治疗获益？IO单药还是联合？联合哪种方案？带着这些疑问，我们分三种治疗模式来分析。.IO单药
CheckMate意外折戟PD-L(TPS＞5%)，Pembrolizumab“抢下”单药一线后并没有停滞不前，而是携KEYNOTE-之势进一步降低“门槛”，试水PD-LTPS≥%的人群，年ASCO上报告KEYNOTE-达到主要终点（PD-LTPS≥％人群的OS）[4]，因此FDA“合理地”于9月2日宣布给予Pembrolizumab在PD-LTPS≥％的NSCLC患者一线治疗的优先审查（PriorityReview）。但需要注意的是KEYNOTE-研究里PD-LTPS-49%的人群OS3.4mvs.2.m（HR=0.92；0.77~.）,压倒性意见认为整组OS优势来自PD-LTPS≥50%人群接近一半（46.9%）这个因素，因此FDA能否在明年月中旬前顺利批准扩大人群尚属未知。另外，作为第一个主要终点为OS的肺癌ICI研究，方案不允许化疗组进展后交叉到Pembrolizumab组，而现实中大约20％的患者最终可获得ICI作为二线治疗方案，这意味着这部分患者没有受益于具有既定OS获益的治疗，因此我们需要思考是否化疗序贯ICI能够有更好的OS结果。总之，KEYNOTE-引出的CHEMO-FREE（去化疗）问题尚需更多证据，KEYNOTE-只能说突破不多，近乎原地踏步。
.2IO+Chemotheraphy
一线治疗IO单药目前限定于PD-LTPS≥50%，其余人群成为联合治疗“主攻”的方向，化疗作为驱动基因阴性肺癌患者治疗的基石，成为IO联合治疗的首选方案，Pembrolizumab、Atezolizumab联合化疗的研究结果相继披露，主要终点悉数达到。
在年初的AACR报告了KEYNOTE-89研究主要终点PFS结果，Pembrolizumab联合组8.8mvs.化疗组4.9m（HR=0.52，P＜0.00）,联合组的年OS率69％，明显高于化疗组的49％（HR=0.49）。由于随访时间原因，联合组的中位OS还没有达到[5]。与KEYNOTE-研究不同,KEYNOTE-89允许交叉导致大约50%的化疗组患者进展后交叉至接受Pembrolizumab治疗,增加了OS获益的难度。联合组在PD-L不同亚组都显示出OS获益，尤其是成功把IO推至PD-L＜%的人群，这个亚组的OS达到5.2个月，显著优于单纯化疗组的2个月（P=0.，HR=0.59），稍遗憾的是，PFS获益仅个月，从5.个月改善至6.个月，无统计学差异。月下旬在新加坡举办的ESMOAsia上报道的KEYNOTE-89进一步数据显示联合Pembrolizumab时，顺铂和卡铂之间疗效并无区别。但本研究的对照组ORR只有9%，低于历史数据，曾经引发争议。
Atezolizumab在非鳞肺癌领域一线搭配不同化疗方案进行了多项研究，结果更新，捷报频传。
（）IMpower50研究：毫无疑问“亮眼”的是联合了抗血管药物Bevacizumab，相当于在ECOG的获益组基础上进一步联用Atezolizumab，鉴于近几年基础研究肿瘤微环境的抗血管和IO联合多重机制上的保障，这个方案无疑有点志在“强者更强”的意味。PFS和OS作为共同主要终点，Atezolizumab联合化疗组均显示统计学意义的显著获益，OS从化疗组的4.7个月提升到联合组的9.2个月(HR=0.78，95%CI：0.64~0.96)P=0.[6]。因为这个研究，也成为ICI可能在年内FDA批准的最后一个适应证，也是ICIs的第35个适应证。本研究的特殊之处在于没有排除驱动基因阳性的患者，为这个人群在IO方面的出路做出了探索，下文另做分析。还有就是PD-L高表达获益最明显HR=0.39，PFS2.6个月，延长几乎一倍（AACR），但问题在于与KEYNOTE-中单药Pembrolizumab相比，PFS并没有显著延长，提示我们在PD-LTPS≥50%的情况下，IO单药治疗可能就足够了，虽然目前没有前瞻性研究去回答这个问题。
（2）IMpower30研究：Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇和卡铂，对照白蛋白紫杉醇和卡铂的化疗组。该研究已经在今年5月宣布达到共同主要终点PFS和OS。ESMO公布的OS数据显示化疗组3.9个月提升到联合组的8.6个月，(HR=0.79，95%CI：0.64~0.98)P=0.[7]。对比IMpower30和IMpower50可以看到，无论是否联合抗血管生成类药物，OS数据并无太大差异，需要考量贝伐珠单抗发挥作用的空间，或许化疗搭档的差异（白蛋白紫杉醇和紫杉醇）也贡献了一部分OS获益，毕竟两个研究里都没有设置白蛋白紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+Atezolizumab的试验组。
（3）IMpower32研究：对比Atezolizumab加化疗(顺铂或卡铂加培美曲塞)和单纯化疗，设计非常类似KEYNOTE-89，只是ICI换成Atezolizumab。今年7月时宣布共同主要终点PFS获益，但OS在中期分析时无统计学差异[8]，需待明年最终OS的数据，如果最终OS仍然没有统计学差异，难免让人联想到下文将提及的鳞癌一线Keynote和IMpower3两项研究OS获益的问题。
）KEYNOTE-研究：本研究对比了Pembrolizumab联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗一线治疗晚期肺鳞癌，在今年ASCO上报告了第二次中期分析结果，达到共同主要终点PFS和OS，联合组5.9个月，对照组.3个月，延长了4.6个月（HR=0.64，95％CI：0.49~0.85；P0.00），死亡风险降低36％，PFS（6.4mvs.4.8m，HR=0.56;95％CI：0.45~0.70;P0.00），ORR（57.9％vs.38.4％P=0.），两组之间不良事件的发生频率和严重程度相似，分层数据显示无论PD-L的表达状态，包括PD-LTPS％的患者OS都有获益[9]。
2）IMpower-3研究：本研究对比Atezolizumab联合卡铂+紫杉醇/nab-紫杉醇和单纯化疗一线治疗晚期肺鳞癌。两个共同主要终点之一的中位PFS有获益，试验组PFS为6.3个月，对照组仅为5.6个月，HR=0.7,95％CI：0.60~0.85；P=0.。PD-L的表达状态也对患者的PFS有影响，PD-L高表达患者的中位PFS可达0.个月（类似KEYNOTE-，单药足矣？），而低表达组仅为6.0个月，表达阴性组仅为5.7个月[20]。疗效和PDL表达正相关这方面更类似KEYNOTE-89，而非KEYNOTE-。虽然PDL的表达是目前预测疗效的最合适的Biomarker，但还是比较复杂，不能一概而论。另一个主要终点的中位OS初步结果为阴性（4.0个月vs.3.9个月），相比KEYNOTE-研究的结果显得不足，也进一步说明晚期肺鳞癌一线治疗是否联合ICIs仍需更多证据。
.3IO+IO
）CheckMate-研究：CheckMate-研究是BMS寄予厚望重返一线的研究，根据初始设计，意在探索在PD-L有表达的患者接受Nivolumab+ChemovsChemo，但方案调整后没有纳入主要终点分析。方案调整的重点是把“BMS亲兄弟”的Nivolumab联合Ipilimumab推至一线vs.Chemo。除此之外，从CheckMate-研究发掘出来的肿瘤突变负荷（TomorMutationBurden，TMB）也第一次前瞻性作为生物标志物用于探索性分析。ASCO上报道了该研究结果，达到了调整方案后的共同终点之一，TMB≥0mut/Mb的人群中位OS获益：23.03个月vs.6.72个月HR=0.77（95％CI：0.56~.06）[2]。PD-L≥的OS结果作为另外一个共同主要终点，尚未报告结果。Checkmate中PD-L％组的数据尚不足以定义TMB的作用，需要